煙臺元素雜質(zhì)研究中心

01概述：自2018年7月在纈沙坦原料藥中檢出N-亞硝基二甲胺（NDMA）以來(lái)，陸續在其他沙坦類(lèi)原料藥中檢出了各類(lèi)亞硝胺雜質(zhì)，如NDMA、N-亞硝基二乙胺(NDEA)等。進(jìn)一步的調查發(fā)現，在個(gè)別供應商的非沙坦類(lèi)的藥物中（如雷尼替?。?，亦有亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)的檢出。亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)屬于ICHM7（R1）(《評估和控制藥物中DNA反應性（致突變）雜質(zhì)以限制潛在致病風(fēng)險》)指南【1】中提及的“關(guān)注隊列”物質(zhì)。根據世界衛生組織公布的致病物清單【2】，NDMA和NDEA均屬于2A類(lèi)致病物質(zhì)；根據國際認可數據庫，已有部分亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)有公開(kāi)的致病性數據，如NDMA、NDEA、N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亞硝基二丁胺（NDBA）等。山東大學(xué)淄博生物醫藥研究院團隊既相互獨立運營(yíng)，又統一協(xié)調整合，基本構建起藥物研發(fā)和服務(wù)的技術(shù)鏈條。煙臺元素雜質(zhì)研究中心

將不符合要求的，合并等待濃縮重新制備。若是符合要求，而且分離度較好且不影響雜質(zhì)分離，上樣量可以進(jìn)一步提高。后處理：收集所有的合格接出液，在合適的條件下旋蒸濃縮，之后得到高濃度、低有機相的目標濃縮液，將其置于帶有隔板控溫的凍干機進(jìn)行凍干處理，或者根據需要進(jìn)行鼓風(fēng)干燥，之后得到目標物質(zhì)。若是正相系統制備液，則按照條件直接將樣品溶液蒸干即可。交付：將獲得的干品或者高濃度溶液進(jìn)行分裝，按照檢測標準進(jìn)行檢測，合格后分裝，并進(jìn)行核磁、質(zhì)譜、紅外、紫外等設備的檢測確定結構。制備上樣液因為體量較大，上樣前務(wù)必經(jīng)0.45μm濾膜過(guò)濾，每天制備結束需清理現場(chǎng)，做到現場(chǎng)合規。天津元素雜質(zhì)研究單位研究院公共技術(shù)服務(wù)平臺確保具有相應權限的用戶(hù)方能對系統進(jìn)行使用操作和維護。

淄博生物醫藥研究院平臺包括粉碎-壓片室、制粒-干燥室、制丸-包衣室、制劑包裝室、液體制劑室、穩定性考察留樣室/原輔料貯藏室等六個(gè)功能區域，擁有各類(lèi)儀器設備80余臺，可開(kāi)展藥物劑型的設計與改進(jìn)、藥物代謝、藥物制劑的配方與工藝研究以及質(zhì)量標準建立與穩定性考察等工作。服務(wù)內容：主要致力于緩控釋技術(shù)、透皮技術(shù)、脂質(zhì)體技術(shù)等多劑型的藥物與健康品劑型技術(shù)研究開(kāi)發(fā)與服務(wù)，可開(kāi)展新藥配方開(kāi)發(fā)、仿制藥一致性評價(jià)，包材相容性研究等多項技術(shù)開(kāi)發(fā)服務(wù)。中藥與健康產(chǎn)業(yè)技術(shù)平臺：該平臺主要致力于以傳統中醫藥產(chǎn)品與技術(shù)、現代健康產(chǎn)品與技術(shù)以及來(lái)源于天然產(chǎn)物的藥物開(kāi)發(fā)技術(shù)為目標的研究開(kāi)發(fā)與服務(wù)。

分析方法開(kāi)發(fā)：建立高靈敏度高通量的分析方法以揭示產(chǎn)品雜質(zhì)概況：1.運用柱篩選技術(shù)開(kāi)發(fā)含量和有關(guān)物質(zhì)檢測方法。2.運用柱篩選技術(shù)開(kāi)發(fā)手性雜質(zhì)檢測方法。3.滴定或離子色譜法進(jìn)行殘留溶劑的研究。4.氣相色譜技術(shù)進(jìn)行微量金屬元素雜質(zhì)的研究。5.ICP技術(shù)進(jìn)行微量元素雜質(zhì)的研究。6.色譜與質(zhì)譜聯(lián)用進(jìn)行微量雜質(zhì)研究。7.基因毒性雜質(zhì)的研究。合理的雜質(zhì)限度。求證雜質(zhì)可接受的暴露量，確定安全合理的限度。雜質(zhì)來(lái)源于去向分析：通過(guò)詳盡的工藝要素與雜質(zhì)狀況關(guān)聯(lián)性的研究，制定針對性的質(zhì)量控制策略。山東大學(xué)淄博生物醫藥研究院可開(kāi)展新藥配方開(kāi)發(fā)、仿制藥一致性評價(jià)、包材相容性研究等多項技術(shù)開(kāi)發(fā)服務(wù)。

可開(kāi)展多肽和蛋白藥物的基因克隆與表達研究、蛋白質(zhì)化學(xué)修飾、生物多糖制備和結構分析、寡糖的合成、生物藥物活性評價(jià)和給藥系統、抗體制備與活性評價(jià)等研究工作。藥物制劑研發(fā)平臺：該平臺主要致力于固體制劑、注射劑、噴霧劑等多劑型的藥物與健康品劑型技術(shù)研究開(kāi)發(fā)與服務(wù)，可開(kāi)展新藥配方開(kāi)發(fā)、仿制藥一致性評價(jià)、包材相容性研究等多項技術(shù)開(kāi)發(fā)服務(wù)，主要以項目引進(jìn)、聯(lián)合開(kāi)發(fā)、委托開(kāi)發(fā)、項目孵化等模式開(kāi)展工作。該平臺包括粉碎-壓片室、制粒-干燥室、制丸-包衣室、制劑包裝室、液體制劑室、穩定性考察留樣室/原輔料貯藏室等六個(gè)功能區域。山東大學(xué)淄博生物醫藥研究院愿做中國前瞻的醫藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)研發(fā)服務(wù)與轉化孵化平臺。天津元素雜質(zhì)研究單位

山東大學(xué)淄博生物醫藥研究院通過(guò)詳盡的工藝要素與雜質(zhì)狀況關(guān)聯(lián)性的研究，制定針對性的質(zhì)量控制策略。煙臺元素雜質(zhì)研究中心

雜質(zhì)來(lái)源于去向分析：通過(guò)詳盡的工藝要素與雜質(zhì)狀況關(guān)聯(lián)性的研究，制定針對性的質(zhì)量控制策略，繼而知道工藝條件和工藝參數的確定，提高生產(chǎn)工藝水平，已達到保證藥品安全性。降解途徑、降解產(chǎn)物和降解條件的研究：為藥品包材選擇、貯藏條件確定和有效期的研究與預測提供依據。3、成功案例：1.頭孢氨芐片降解雜質(zhì)研究；2.阿莫西林聚合物雜質(zhì)研究；3.酒石酸美托洛爾片降解雜質(zhì)研究；4.肝素鈉、依諾肝素鈉中50多種的脂肪酸、膽固醇、磷脂和甘油三酯的痕量分析方法的建立和參比制劑、原料以及仿制制劑的質(zhì)量對比研究。煙臺元素雜質(zhì)研究中心

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